Prognostisch ongunstige factoren
- ECOG performance status >1
- Verhoogd LDH (<ULN; 1-2*ULN; >2*ULN)
- Metastasen in >3 orgaansystemen
- Aanwezigheid van lever- en hersenmetastasen
Eerstelijnsbehandeling met combinatie immunotherapie
In principe zullen alle patiënten aanspraak kunnen maken op combinatie immunotherapie:
- Nivolumab 1 mg/kg iv plus ipilimumab 3 mg/kg iv à 3 weken, 4 kuren, gevolgd door onderhoudsbehandeling met nivolumab 480 mg iv, 1 gift à 4 weken, te starten 6 weken na combinatietherapie
- Responsevaluatie na 12 weken
- Behandeling te continueren tot maximaal 2 jaar, bij partiële respons of complete respons eerder staken. Zie ook SAFE STOP trial (observationele studie)
Bij asymptomatische hersenmetastasen, niet groter dan 3 cm, die niet eerder behandeld zijn, is de kans op clinical benefit in het brein 57% met combinatietherapie met een intracraniële progressie vrije overleving van 10 maanden.
Eerstelijnsbehandeling met mono immunotherapie
Overwegingen voor keuze mono immunotherapie:
- De te verwachten toxiciteit van de combinatie behandeling is fors (~55% graad 3)
- BRAF wildtype patiënten hebben een zelfde progressie vrije overleving en overall survival op nivolumab als op ipilimumab plus nivolumab. BRAF mutanten hebben wel voordeel van ipilimumab plus nivolumab
Behandeling:
- Nivolumab 6 mg/kg of fixed dose 480 mg, à 4 weken of
- Pembrolizumab, à 3 weken, dosering afhankelijk van gewicht: 100 / 150 / 200 mg
- Responsevaluatie na 12 weken
- Behandeling te continueren tot maximaal 2 jaar, eerder te staken bij partiële respons of complete respons
Tweedelijnsbehandeling met immunotherapie
Indien progressie >6 maanden na eerdere behandeling met anti-PD1 (in adjuvante dan wel gemetastaseerde setting):
- Ipilimumab plus nivolumab of
- TIL therapie of
- BRAF MEK remmers
Indien progressie <6 maanden na eerdere behandeling met anti-PD1:
- Ipilimumab 3 mg/kg, à 3 weken, maximaal 4 kuren of
- TIL therapie of
- BRAF MEK remmers
Herintroductie van anti-PD1 na falen op anti-PD1 geeft objectieve respons van 15% (Betof Warner, JCO 2020).
Doelgerichte therapie bij BRAF mutatie
In principe zullen alle patiënten met een activerende BRAF mutatie (BRAF V600E/K) aanspraak kunnen maken op combinatiebehandeling doelgerichte therapie:
- Dabrafenib 2 dd 150 mg p.o. plus trametinib 1 dd 2 mg p.o. continu of
- Encorafenib 1 dd 450 mg p.o. plus binimitenib 2 dd 45 mg p.o. continu
- Responsevaluatie na 12 weken
- Behandeling te continueren bij stabiele ziekte, partiële respons en complete respons. Er is geen maximum duur, behandelen tot progressieve ziekte of toxiciteit
Doelgerichte therapie bij NRAS mutatie
Voor patiënten met een activerende NRAS mutatie is er geen standaard doelgerichte therapie beschikbaar.