Coloncarcinoom

Neo adjuvant

In geselecteerde casus van primair irresectabele tumoren, of met als doel downstaging en zo een beperktere resectie mogelijk te maken:

Indien fitte patient, KPS >=90

folfoxiri-bevacizumab (2-wekelijks) 

(hoogste responskans, maar meer toxiciteit)

• oxaliplatin 85 mg/m2,
• irinotecan 165 mg/m2,
• leucovorin 400 mg/m2,
• 5FU 3200 mg/m2 in 46 uur,
• ​bevacizumab 5mg/kg.

anders:

Capecitabine + Oxaliplatin + Bevacizumab (3-wekelijks)

• capecitabine: 1000 mg/m2, 2 maal daags dag 1-14,
• oxaliplatin: 130 mg/m2, dag 1, 
• bevacizumab 7.5mg/kg, dag 1.

Bij innameproblemen capecitabine: Folfox-6 + beva (2-wekelijks)

• oxaliplatin 85mg mg/2, 1dd,
• leucovorin 200 mg/m2, 1dd,
• bolus 5FU 400 mg/m2, 1dd,
• 5FU continue 2400 mg/m2, 1dd,
• bevacizumab 5mg/m2.

Let op: bij MSI-H tumor

Lokaal irresectabel: Pembrolizumab 200 mg 1 x per 3 weken (André et al., 2020)

Indien wel resectabel maar neoadjuvante behandeling ter downsizing:

Weeg risico op progressie onder immuuntherapie (30%) af tegen lagere responskans van chemotherapie in MSI-H tumoren 33% versus 44% partieel of complete respons op doublet chemotherapie vs immunotherapie. Waarbij responskansen bij triplet wellicht hoger liggen en voor downstaging afname van de tumor zonder formele respons volgens RECIST wellicht reeds adequaat is.

Adjuvant

• Adjuvante behandeling coloncarcinoom

  Tevoren:

  • MSI bepaling
  • DPD bepaling

  Pas dosering 5FU en capecitabine aan op basis van DPD gen/enzymactiviteit

  Hoog risico stadium II (betreft:T4N0M0)

  3 maanden CAPOX lijkt verantwoord, voor FOLFOX is dit onvoldoende aangetoond.

  Indien MSI-high tumor: geen adjuvante behandeling

  Standaard behandeling is CAPOX (zie onderstaand schema), bij fitte patienten.

  Bij oudere patienten, patienten met een vermindere performance status of al preexistent polyneuropathie is capecitabine monotherapie te overwegen.

  stadium III

  Laag risico stadium III: T1-3N1M0

  Standaard behandeling is CAPOX gedurende 3 maanden (of  FOLFOX gedurende 3 maanden).

  Hoog risico stadium III: pT4 en/of N2

  Standaard behandeling is CAPOX gedurende 6 maanden. Er zijn nog geen gepubliceerde data over gelijkwaardigheid van behandelduur van 3 maanden (16). Op grond van toxiciteit is het natuurlijk altijd mogelijk is om de behandeling na 3 maanden te beëindigen bij toxiciteit / wens van de patient, dan wel de oxaliplatin alleen na 3 maanden laagdrempelig te stoppen bij neurotoxiciteit. Dit is stringenter dan geformuleerd in de nieuwe richtlijn.

  De aanbevolen duur van adjuvante behandeling met fluoropyrimidine monotherapie bij stadium III coloncarcinoom blijft 6 maanden.

  Indien tumor MSI-high: alleen behandeling met capox/folfox doublet niet met capecitabine/5FU monotherapie, aangezien er aanwijzingen zijn dat MSI-tumoren minder goed responderen op fluoropyrimidines.

  Voor beide geldt:

  Standaard schema voor de fitte patient is capox.

  indien er twijfel is over opname van capecitabine (bijv bij afwezigheid maag) of bij slik/passageklachten is folfox een goed alternatief.

  Bij oudere patienten, patienten met een vermindere performance status of al preexistent polyneuropathie is capecitabine monotherapie te overwegen.

  Indien monotherapie capecitabine gegeven wordt is de startdosering 1250 mg/m2. In individuele gevallen, met name bij kwetsbaarheid voor diarree (ileostoma) of  handvoetsyndroom kan met lagere dosering van 1000 mg/m2 gestart worden. Indien er sprake is van ernstig hand-voet syndroom (HFS) die niet voldoende reageert op dosisreductie of die recidiverend uitstel behoeft kan de capecitabine vervangen worden door Teysuno (S1), die deze bijwerking minder heeft. 

   

  Behandelschema:

  capecitabine + oxaliplatin (3-wekelijks)

  • capecitabine: 1000 mg/m2, 2 maal daags dag 1-14,
  • oxaliplatin: 130 mg/m2, dag 1.

   

  Capecitabine monotherapie (3-wekelijks)

  • capecitabine: 1250 mg/m2, 2 maal daags dag 1-14,

   

  Bij innameproblemen capecitabine:

  mFolfox-6  (2-wekelijks)

  • Oxaliplatin 85mg mg/2, 1 dd, 
  • Leucovorin 200 mg/m2, 1 dd, 
  • Bolus 5FU 400 mg/m2, 1 dd,
  • 5FU continue 2400 mg/m2, 1 dd.

Gemetastaseerd

Zet voor start behandeling moleculaire tumordiagnostiek in naar 

-MSI

-BRAF

-NRAS, KRAS, HRAS

Pas dosering 5FU en capecitabine aan op basis van DPD gen/enzymactiviteit

Pas irinotecan dosering aan op basis van UGT1 genactiviteit

• Eerste lijn

  Mismatch repair deficient mCRC (dMMR; MSI)

  Pembrolizumab (André et al. 2020)

  • Pembrolizumab IV 200 mg 1 x per 3 weken.

  ​Mismatch repair proficient mCRC (pMMR; MSS)

  Capecitabine + Oxaliplatin + Bevacizumab (3-wekelijks)

  • capecitabine: 1000 mg/m2, 2 maal daags dag 1-14,
  • oxaliplatin: 130 mg/m2, dag 1, 
  • Bevacizumab 7.5mg/kg, dag 1.

  Bij innameproblemen capecitabine: Folfox-6 + beva (2-wekelijks)

  • Oxaliplatin 85mg mg/2, dag 1 
  • Leucovorin 200 mg/m2,  dag 1
  • Bolus 5FU 400 mg/m2, dag 1
  • 5FU continue 2400 mg/m2, vanaf dag 1 infusie in 46 uur
  • Bevacizumab 5mg/m2, dag 1

  Optie voor eerstelijns triple therapie met folfoxiri-bevacizumab (2-wekelijks) (Cremolini, 2020)

  • Oxaliplatin 85 mg/m2, dag 1
  • Irinotecan 165 mg/m2, dag1
  • Leucovorin 400 mg/m2, dag 1
  • 5FU 3200 mg/m2 , vanaf dag 1 continuere infusie in 46 uur,
  • ​Bevacizumab 5mg/kg, dag 1

  De langere mediane PFS leidt tot een positief advies volgens de PASKWIL-criteria voor PFS.
  Opgemerkt dient te worden dat in deze hoog geselecteerde studiepopulatie bijwerkingen veel voorkwamen en dat de behandellast als groot beschouwd moet worden. Gezien het ontbreken van kwaliteit van levendata is het niet mogelijk om de behaalde langere mediane (ziektevrije) overleving te spiegelen aan de kwaliteit van leven en het welbevinden tijdens en na de behandeling.

  Derhalve te bespreken bij zeer fitte patienten (WHO 0-1), waarbij deze winst opweegt tegen mogelijke toxiciteit, bijvoorbeeld door veel (te verwachten) tumorgerelateerde klachten en/of wens van patient.

  Overwegingen 

  Overweeg oxaliplatin niet te geven bij: polyneuropathie (ten gevolge van eerdere behandeling), hoge leeftijd, comorbiditeit.

  Bij onderhoudsbehandeling: stop oxaliplatin en continueer capecitabine 1250 mg/m2 tenzij al eerder dosisreductie. Continueren van chemotherapie vooral bij de patiënten met veel ziekteload en stabiele ziekte als beste respons. Bij enkele metastasen of hele goede respons is therapiepauze zeer goed verdedigbaar. Het mogelijke overlevingsvoordeel van continueren is in de ene studie wel gezien en in de andere studie niet (17-19).

  Er is geen harde contra-indicatie voor bevacizumab, maar voorzichtigheid geboden bij eerdere langdurige RT in het bekkengebied of recente operatie dan wel grote kans op operatie tijdens behandeling (dreigende ileus). De meerwaarde van bevacizumab voor de gehele patientenpopulatie is zeer discutabel, maar er zijn nog geen goede biomarkers op patienten van te voren te selecteren op (geen) baat van bevacizumab (Uitgebreide toelichting NCCN-colon).

  Geen perioperatieve chemotherapie bij levermetastasen van een gemetastasserd colorectaalcarcinoom. Dit verlengt wel de PFS, maar niet de OS (20).

  Bij inductie chemotherapie, waarbij het doel is om resectabiliteit van de tumor / metastasen mogelijk te maken door tumorreductie is het meest effectieve schema Folfoxiri-B met een responskans van 60-80% (21, 22). Echter dit schema gaat wel gepaard met forse toxiciteit en is alleen mogelijk bij zeer fitte patienten. Anders is de standaard eerstelijns palliatieve behandeling voor gemetastaseerde ziekte te verkiezen (Capox-B of Folfox-B).

  Alternatieve schema eerstelijn is een irinotecan bevattend schema bij contra-indicatie voor oxaliplatin:

  FOLFIRI (2-wekelijks)

  • Irinotecan 180mg/m2, dag 1
  • Leucovorin 400mg/m2, dag 1
  • 5FU bolus 400mg/m2, dag 1
  • 5FU continue 2400mg/m2, vanaf dag 1 continue infusie in 46 uur

   

  CAPIRI (3-wekelijks) (23, 24)

  • Irinotecan 200mg/m2 dag 1,
  • capecitabine 800mg/m2 dag 1-14,  

  Geen voorkeur voor dit schema gezien grote kans op diarree 

• Tweede lijn

  Bij RAS gemuteerd CRC en/of rechtszijdig BRAFwt CRC

  na CAPOX(B)/FOLFOX(B):

  • Monotherapie irinotecan 1x per 3 weken 350 mg/m2
  • (evt monotherapie irinotecan 1x per 2 weken 180 mg/m2).

  Bij BRAF V600E gemuteerd CRC

  na CAPOX(B)/FOLFOX(B) of FOLFIRI:

  Encorafinib + cetuximab (Kopetz, 2019)

  • Encorafinib 300 mg 1dd per os continue
  • Cetuximab 2- wekelijks 500 mg/m2 i.v.

  Bij RAS wt, BRAF wt, én linkszijdig CRC

  Na CAPOX(B)/FOLFOX(B), óf 3^e lijns behandeling na irinotecan:

  Anti-EGFR gerichte therapie met cetuximab of panitumumab (gelijke antitumor activiteit).

  • cetuximab 1x per 2 weken: 500 mg/m2 iv, 
  • panitumumab: 1x per 2 weken: 6 mg/kg iv

• Derde lijn

  Bij RAS wt, BRAF wt, én linkszijdig CRC

  Na CAPOX(B)/FOLFOX(B) en 2^e lijn irinotecan:

  Anti-EGFR gerichte therapie met cetuximab of panitumumab (gelijke antitumor activiteit)

  • cetuximab 1x per 2 weken: 500 mg/m2 iv.,
  • panitumumab: 1x per 2 weken: 6 mg/kg iv.

  na CAPOX(B)/FOLFOX(B) en 2^e lijn anti eGFR therapie (cetuximab of panitumumab):

  • Monotherapie irinotecan 1x per 3 weken 350 mg/m2
  • (evt monotherapie irinotecan 1x per 2 weken 180 mg/m2).

• Laatste lijn

  Laatste lijns behandeling alle patiënten:

  • Lonsurf: trifluridine-Tipiracil + bevacizumab (Sunlight, Prager NEJM 2023)

  Begindosering: 35 mg/m²/dosis (gebaseerd op trifluridine dosis) 2×/dag op dag 1 t/m 5 en dag 8 t/m 12 van elke 28-daagse cyclus. De maximale dosis is 80 mg/dosis. 

  2 wekelijks Bevacizumab 5 mg/kg IV

   

HIPEC

Indicatie-gebieden:

1. Patiënten met CRC met peritoneale metastasen met een PCI (peritoneal carcinomatosis index)<17 zonder viscerale metastasen.
2. Patiënten met een mesothelioom van het peritoneum
3. Patiënten met een pseudomyxoma peritonei.

• Patiënten met CRC met peritoneale metastasen zonder viscerale metastasen

  • ​Voor primaire HIPEC: behandeling met mitomycine intraperitoneaal:

  Behandeling bestaat uit spoelen van de buikholte met Mitomycine C 35 mg/ m² lichaamsoppervlak, te verdelen over 3 doseringen. Het maximale lichaamsoppervlak is 2 m².

  • Voor re-HIPEC: 5FU/LV (iv) en oxaliplatin intraperitoneaal:

  De spoeling met Oxaliplatin wordt gecombineerd met peroperatieve systemische chemotherapie met Leucovorin en 5-FU. De Leucovorin wordt 1 ½ uur voor de perfusie intraveneus toegediend in een dosis van 20 mg/m² in 30 minuten. De 5-FU wordt 1 uur voor het begin van de perfusie iv. toegediend in een dosis van 400 mg/m² 250 ml NaCl 0,9% in 1 uur.

  DPD- bepaling niet nodig.

  Zie ook NCCN-colon en CRC richtlijn colon.

  Na intraperitoneale behandeling volgt geen standaard adjuvante chemotherapie meer.

• Cytoreductie en HIPEC bij behandeling van mesothelioom van het peritoneum

  Cytoreductie en HIPEC bij behandeling van mesothelioom van het peritoneum

  Intraperitoneale therapie, in de vorm van hyperthermische intraperitoneale chemotherapie na cytoreductieve chirurgie, dient overwogen te worden bij patiënten met een beperkte uitbreiding van het maligne peritoneale mesothelioom. Deze gecombineerde intraperitoneale therapie lijkt veelbelovend: een mediane overlevingsduur van 60 maanden wordt beschreven, maar vroegdiagnostiek is dan wel een voorwaarde (25, 26).

  Kuur medicatie:

  • cisplatin, 270 mg, eenmalig ip,
  • doxorubicine, 90 mg, eenmalig ip.

• Cytoreductie en HIPEC bij behandeling van pseudomyxoma peritonei

  Cytoreductie en HIPEC bij behandeling van pseudomyxoma peritonei:

  • Kuurschema: mitomycine C 35 mg/m2; cf protocol bij CRC.

  Behandeling bestaat uit spoelen van de buikholte met Mitomycine C 35 mg/ m² lich. opp. Te verdelen over 3 doseringen. Het maximale lichaamsoppervlak is 2 m².